Comprendere il ruolo dell'HLA-DQA1 nella celiachia e nella sensibilità al glutine non celiaca: una prospettiva genetica e immunitaria

La celiachia è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca erroneamente la mucosa dell'intestino tenue quando si consuma glutine, una proteina presente nel grano, nell'orzo e nella segale. Questa reazione provoca infiammazione, danni al tessuto intestinale e compromissione dell'assorbimento dei nutrienti. Sebbene la genetica giochi un ruolo significativo nella celiachia, i meccanismi esatti con cui alcuni geni contribuiscono alla condizione rimangono poco chiari.

Questo studio si concentra sul  gene HLADQA1, un fattore cruciale nella suscettibilità alla celiachia. Esaminando come specifiche varianti di questo gene influenzano le risposte immunitarie al glutine, i ricercatori sperano di scoprire nuove informazioni sullo sviluppo della malattia. Lo studio propone anche esperimenti su topi geneticamente modificati per esplorare come diverse varianti di HLADQA1 influenzino le reazioni immunitarie e il danno intestinale.

Celiachia vs. sensibilità al glutine

La celiachia viene spesso confusa con la sensibilità al glutine, ma si tratta di patologie distinte.

• Celiachia : una malattia autoimmune in cui il glutine innesca una risposta immunitaria che danneggia l'intestino tenue. Questo può portare a malnutrizione, problemi digestivi e complicazioni a lungo termine per la salute.
• Sensibilità al glutine non celiaca (NCGS) : una condizione meno grave in cui il glutine provoca sintomi come gonfiore e dolore allo stomaco, ma non provoca danni intestinali.

Lo studio sottolinea l'importanza della celiachia per le sue gravi conseguenze sulla salute e i forti legami genetici.

Come si sviluppa la celiachia

Quando una persona affetta da celiachia mangia glutine, il sistema immunitario reagisce in modo anomalo:

1. Scomposizione del glutine : il glutine viene scomposto in proteine ​​più piccole, tra cui la gliadina, che il sistema immunitario percepisce come una minaccia.
2. Attivazione immunitaria : le cellule immunitarie specializzate (cellule presentanti l'antigene) presentano frammenti di gliadina alle cellule T, un tipo di globuli bianchi.
3. Risposta infiammatoria : le cellule T attivate rilasciano sostanze chimiche infiammatorie (citochine) che attraggono più cellule immunitarie, causando danni intestinali.
4. Danni ai tessuti : nel tempo, questo attacco immunitario appiattisce i villi intestinali (proiezioni simili a dita che assorbono i nutrienti), causando malassorbimento e altri sintomi.

Un enzima chiave chiamato transglutaminasi tissutale (TG2) peggiora questo processo modificando la gliadina, rendendola ancora più riconoscibile al sistema immunitario.

Il legame genetico: HLADQA1 e celiachia

Il  gene HLADQA1 è situato sul cromosoma 6 e svolge un ruolo cruciale nella funzione immunitaria. Aiuta l'organismo a distinguere tra le proprie cellule e quelle estranee. Alcune varianti di questo gene aumentano il rischio di celiachia, rendendo il sistema immunitario più reattivo al glutine.

• Varianti ad alto rischio : le varianti HLADQ2 e HLADQ8 sono fortemente correlate alla celiachia. Le persone con queste varianti hanno maggiori probabilità di sviluppare la malattia.
• Meccanismo : queste varianti genetiche producono proteine ​​che si legano saldamente ai frammenti di glutine, innescando una risposta immunitaria più forte.

Nonostante sia noto il coinvolgimento del gene HLADQA1, i ricercatori non hanno ancora compreso appieno in che modo le diverse versioni di questo gene contribuiscano alla gravità della malattia.

Esperimenti proposti: studio di HLADQA1 nei topi

Per comprendere meglio come le varianti di HLADQA1 influenzano la celiachia, lo studio descrive una serie di esperimenti condotti su topi geneticamente modificati:

1. Creazione di topi HLADQA1 KnockIn

Utilizzando  l'editing genetico CRISPR/Cas9 , i ricercatori inseriranno varianti umane di HLADQA1 nei topi. Ciò consentirà loro di studiare come questi geni influenzano le risposte immunitarie al glutine.

2. Test delle reazioni immunitarie

I topi saranno alimentati con una dieta contenente glutine e la loro risposta immunitaria sarà misurata mediante:

• Attivazione delle cellule T : verifica se le cellule T reagiscono al glutine.
• Produzione di citochine : misurazione dei livelli di sostanze chimiche infiammatorie.
• Danni intestinali : esame del tessuto al microscopio per valutare i danni ai villi.

3. Confronto tra diverse varianti genetiche

Lo studio confronterà:

• Topi con  varianti HLADQA1 ad alto rischio  (si prevede che mostrino forti reazioni immunitarie).
• Topi con  varianti a basso rischio  (si prevede che manifestino reazioni più lievi).
• Topi normali (come gruppo di controllo).

Sfide e ricerca futura

Sebbene gli studi sui topi forniscano informazioni preziose, presentano dei limiti:

• I topi non replicano perfettamente le risposte immunitarie umane.
• Anche i fattori ambientali (come i batteri intestinali) influenzano la celiachia, ma nei topi possono avere effetti diversi.

La ricerca futura dovrebbe:

• Studiare le varianti di HLADQA1 in diverse popolazioni umane.
• Studiare come altri geni e fattori ambientali interagiscono con HLADQA1.
• Sviluppare terapie che agiscano su specifici percorsi immunitari nella celiachia.

Perché questa ricerca è importante per le persone affette da celiachia

Comprendere il ruolo di HLADQA1 potrebbe portare a:

• Migliori strumenti diagnostici : l'identificazione di varianti genetiche ad alto rischio potrebbe aiutare a prevedere chi potrebbe sviluppare la celiachia.
• Trattamenti personalizzati : le terapie potrebbero essere personalizzate in base al rischio genetico specifico di ogni persona.
• Nuove terapie : potrebbero essere sviluppati farmaci che bloccano le risposte immunitarie dannose innescate da HLADQA1.

Attualmente, l'unico trattamento per la celiachia è una dieta rigorosamente priva di glutine. Tuttavia, questa ricerca potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti che affrontino la causa principale della malattia, offrendo la speranza di una migliore gestione e di una migliore qualità della vita per chi ne è affetto.

Scoprendo i meccanismi genetici e immunitari alla base della celiachia, questo studio avvicina la scienza alla ricerca di soluzioni più efficaci per i pazienti di tutto il mondo.

Per saperne di più: lakeforest.edu