L'obiettivo principale dello studio era di indagare quanto sia efficace l'inibitore della transglutaminasi 2 ZED1227 nel prevenire i danni indotti dal glutine nell'intestino delle persone affette da celiachia. I partecipanti allo studio avevano seguito una dieta senza glutine per molto tempo, ma avevano ricevuto una sfida al glutine di sei settimane, assumendo anche ZED1227 o un placebo. I ricercatori hanno analizzato le biopsie dell'intestino tenue prima e dopo questo periodo per valutare gli effetti molecolari di ZED1227 e il suo potenziale di protezione dai danni indotti dal glutine.
La transglutaminasi 2 svolge un ruolo centrale nella celiachia modificando i peptidi del glutine, rendendoli più reattivi al sistema immunitario. Questa reazione porta all'attivazione delle cellule immunitarie che causano infiammazione e danni al rivestimento intestinale. L'inibitore ZED1227 agisce bloccando l'attività di questo enzima, che teoricamente dovrebbe impedire ai peptidi del glutine di innescare la risposta immunitaria dannosa. Lo studio ha cercato di confermare questo effetto a livello molecolare analizzando l'attività genetica nelle cellule intestinali dei partecipanti.
I partecipanti affetti da celiachia sono stati divisi in due gruppi. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una sfida al glutine, ovvero hanno consumato glutine per sei settimane. Un gruppo ha ricevuto una dose giornaliera di ZED1227, mentre l'altro gruppo ha ricevuto un placebo. Sono state prelevate biopsie duodenali dai partecipanti sia prima che dopo la sfida al glutine e i ricercatori hanno eseguito un'analisi dettagliata dell'espressione genica in questi campioni di tessuto.
I risultati dello studio sono stati significativi. I ricercatori hanno scoperto che ZED1227 ha efficacemente prevenuto la maggior parte dell'attività genica dannosa che il glutine normalmente innesca nelle persone affette da celiachia. In particolare, il trattamento ha preservato la struttura e la funzione del rivestimento intestinale.
Una delle scoperte chiave è stata che ZED1227 ha bloccato la risposta immunitaria guidata dall'interferongamma, una molecola che svolge un ruolo importante nell'infiammazione osservata nella celiachia. Inibendo questo percorso, ZED1227 ha protetto l'intestino dai danni indotti dal glutine, tra cui l'atrofia dei villi (l'appiattimento della superficie intestinale) e l'iperplasia delle cripte (un aumento anomalo della profondità del rivestimento intestinale).
Lo studio ha anche evidenziato il ruolo della genetica nel modo in cui gli individui rispondono al glutine. In particolare, ha mostrato che le persone con determinate varianti genetiche correlate all'antigene leucocitario umano DQ2 erano più sensibili al glutine. Questi individui, che portano una forma omozigote del gene, avevano una risposta immunitaria più intensa al glutine, anche quando assumevano ZED1227. Ciò suggerisce che i fattori genetici potrebbero influenzare il modo in cui gli individui rispondono a trattamenti come ZED1227 e alcune persone potrebbero richiedere dosi più elevate o durate di trattamento più lunghe per ottenere una protezione ottimale.
Per gli individui affetti da celiachia, l'unico trattamento attuale è una dieta rigorosamente senza glutine. Tuttavia, seguire una dieta del genere è impegnativo e non sempre previene completamente l'esposizione al glutine o i danni intestinali. Questo studio suggerisce che ZED1227 potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica per questi pazienti. Inibendo la transglutaminasi 2, ZED1227 potrebbe prevenire i danni causati dall'ingestione accidentale di glutine, fornendo un ulteriore livello di protezione per coloro che sono altamente sensibili al glutine o hanno difficoltà a mantenere una dieta perfettamente senza glutine.
Sebbene i risultati di questo studio siano promettenti, i ricercatori hanno notato alcune limitazioni. Lo studio ha coinvolto un numero relativamente piccolo di partecipanti e saranno necessarie ulteriori ricerche con gruppi più ampi per confermare i risultati. Inoltre, lo studio ha testato solo una dose di ZED1227 e studi futuri potrebbero esplorare se dosi più alte o più basse siano più efficaci per diversi sottogruppi genetici di pazienti.
Un altro ambito di interesse per la ricerca futura è la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di ZED1227. La sfida al glutine di sei settimane ha fornito spunti preziosi, ma saranno necessari studi a lungo termine per comprendere come funziona il trattamento nel corso di mesi o addirittura anni. I ricercatori hanno anche suggerito che un approccio più personalizzato al trattamento, in cui le dosi di ZED1227 sono adattate ai profili genetici individuali, potrebbe migliorare l'efficacia della terapia.
Questo studio presenta una nuova direzione promettente per il trattamento della celiachia. ZED1227, inibendo la transglutaminasi 2, mostra un forte potenziale per prevenire il danno intestinale causato dal glutine. Per chi soffre di celiachia, questo potrebbe significare meno sintomi, meno infiammazione e una migliore salute intestinale complessiva, anche in caso di esposizione accidentale al glutine. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermare i benefici a lungo termine e perfezionare il trattamento per diversi profili genetici, ZED1227 rappresenta un promettente passo avanti verso il miglioramento della qualità della vita per le persone affette da celiachia.
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