L'algoritmo diagnostico di questa malattia richiede un approccio di screening basato sull'antiendomisio (EmA) e sulla transglutaminasi antitissutale (antitTG) e, in caso di positività agli anticorpi, i pazienti devono essere sottoposti a biopsia intestinale per confermare la presenza di lesioni dell'intestino tenue secondo celiachia.
Sfortunatamente, questo approccio è raramente efficace nella pratica clinica, specialmente nei pazienti con lesioni istologiche da lievi a moderate. Infatti diversi studi recenti hanno dimostrato che il 510% dei pazienti affetti da lesioni da lievi a moderate dell'intestino tenue tipiche della celiachia sono in realtà privi di anticorpi EmA e antitTG(25). Alla luce di questi risultati scientifici, tutti i pazienti sospettati di avere o che sono a rischio di celiachia, compresi i parenti di primo grado di celiaci, quelli con sindrome di Down o malattia autoimmune della tiroide, i pazienti le cui storie indicano la celiachia, ecc. —sottoporsi a biopsia intestinale? Questo non sembra un approccio molto affidabile, forse altri test più non invasivi dovrebbero essere eseguiti insieme ai test sierologici per aiutare a determinare quali pazienti dovrebbero sottoporsi a una biopsia.
Il sorbitolo è un alcol esaidrossi presente in molti frutti come le pesche6. È usato come sostituto dello zucchero negli alimenti dietetici e come veicolo di droga. A basse dosi (5 grammi/die) il sorbitolo viene completamente assorbito dall'intestino tenue e l'ingestione a basse dosi in genere non produce alcun sintomo. Tuttavia, sappiamo che i pazienti celiaci spesso sperimentano malassorbimento di zucchero (come malassorbimento di lattosio)(7), il che ci ha spinto a ipotizzare che lo stesso possa valere per il sorbitolo. In termini generali, il malassorbimento degli zuccheri potrebbe essere primario - deficit congenito enzimatico/di vettore, o acquisito - che si sviluppa dopo un danno intestinale causato da gastroenterite acuta, farmaci, morbo di Crohn, celiachia, ecc.(8) Nell'individuo normale, i batteri intestinali sono principalmente localizzato nel colon e nell'intestino tenue distale. Quando è presente il malassorbimento degli zuccheri, gli zuccheri non assorbiti in eccesso sono disponibili nell'intestino tenue distale e nel colon per la fermentazione batterica, con escrezione nell'aria di H2 e CH4 9 . Questo meccanismo si verifica per tutti gli zuccheri (lattosio, fruttosio, glucosio, sorbitolo) e per rilevare specifici problemi di malassorbimento degli zuccheri vengono comunemente utilizzati test del lattosio, fruttosio e sorbitolo H2.
Questo è un test semplice, non invasivo, ripetibile ed economico. Per ridurre al minimo l'escrezione di idrogeno basale, ai soggetti viene chiesto di consumare una cena a basso contenuto di carboidrati il giorno prima del test (ad esempio, un pasto a base di riso e carne) e vengono studiati dopo un digiuno notturno di almeno 12 ore. Nei giorni di test, i pazienti fanno un collutorio con 20 ml di clorexidina 0,05%; il fumo e l'esercizio fisico non sono ammessi per 30 minuti prima e durante il test. I campioni di fine espirazione vengono raccolti prima che i pazienti bevano la soluzione del test (5 g di sorbitolo in 150/200 ml di acqua di rubinetto) e ogni 30 minuti per 4 ore utilizzando un sistema a due sacchi. Il sistema twobag è un dispositivo composto da un boccaglio, una Tvalve e due sacche pieghevoli, per la raccolta dello spazio morto e dell'aria alveolare. Da questo sistema, il campione di respiro viene aspirato in una siringa di plastica da 20 ml. I campioni vengono generalmente valutati per H2 utilizzando un cromatografo a gas Quintron modello DP (Quintron Instrument Company, Milwakee, WI). È anche possibile misurare la concentrazione di idrogeno in ciascun campione raccolto mediante un analizzatore portatile di idrogeno respiratorio (ad esempio EC60 Gastrolyzer Breath Hydrogen Monitor, Bedfont Scientific Ltd, Upchurch – Kent, England [UK]). Un aumento della concentrazione di H2 di almeno 20 ppm rispetto al basale a digiuno è considerato positivo per il malassorbimento del sorbitolo. Il cutoff per il calcolo della validità del test viene spostato ogni 30 minuti e sulla base dei risultati ottenuti viene tracciata una curva delle caratteristiche operative di risposta (ROC). I risultati sono espressi in parti per milione (ppm). È anche possibile misurare la concentrazione di idrogeno in ciascun campione raccolto mediante un analizzatore portatile di idrogeno respiratorio (ad esempio EC60 Gastrolyzer Breath Hydrogen Monitor, Bedfont Scientific Ltd, Upchurch – Kent, England [UK]). Un aumento della concentrazione di H2 di almeno 20 ppm rispetto al basale a digiuno è considerato positivo per il malassorbimento del sorbitolo. Il cutoff per il calcolo della validità del test viene spostato ogni 30 minuti e sulla base dei risultati ottenuti viene tracciata una curva delle caratteristiche operative di risposta (ROC). I risultati sono espressi in parti per milione (ppm). È anche possibile misurare la concentrazione di idrogeno in ciascun campione raccolto mediante un analizzatore portatile di idrogeno respiratorio (ad esempio EC60 Gastrolyzer Breath Hydrogen Monitor, Bedfont Scientific Ltd, Upchurch – Kent, England [UK]). Un aumento della concentrazione di H2 di almeno 20 ppm rispetto al basale a digiuno è considerato positivo per il malassorbimento del sorbitolo. Il cutoff per il calcolo della validità del test viene spostato ogni 30 minuti e sulla base dei risultati ottenuti viene tracciata una curva delle caratteristiche operative di risposta (ROC). I risultati sono espressi in parti per milione (ppm). Un aumento della concentrazione di H2 di almeno 20 ppm rispetto al basale a digiuno è considerato positivo per il malassorbimento del sorbitolo. Il cutoff per il calcolo della validità del test viene spostato ogni 30 minuti e sulla base dei risultati ottenuti viene tracciata una curva delle caratteristiche operative di risposta (ROC). I risultati sono espressi in parti per milione (ppm). Un aumento della concentrazione di H2 di almeno 20 ppm rispetto al basale a digiuno è considerato positivo per il malassorbimento del sorbitolo. Il cutoff per il calcolo della validità del test viene spostato ogni 30 minuti e sulla base dei risultati ottenuti viene tracciata una curva delle caratteristiche operative di risposta (ROC). I risultati sono espressi in parti per milione (ppm).
Il primo studio per valutare l'efficacia del sorbitolo nel rilevare il danno intestinale nella celiachia è stato condotto da Corazza, et al. nel 1988. Hanno dimostrato per la prima volta che basse dosi di sorbitolo (5 grammi al 2%) sono malassorbite in quasi tutti i pazienti celiaci(10), e questi risultati sono stati confermati in uno studio più recente(11). Questi risultati provocatori hanno portato all'idea che potesse essere utilizzato come strumento di screening nella celiachia, oltre ai test sierologici. Tuttavia, questi risultati non sono stati completamente considerati dai ricercatori e l'uso del sorbitolo H2 BT per lo screening della celiachia non è stato ulteriormente studiato per altri quattro anni.
Nel 2001 abbiamo pubblicato un articolo sulla bassa prevalenza di anticorpi antigliadina e antiendomisio in una forma subclinica/silenziosa di celiachia. Abbiamo scoperto che il 520% dei pazienti celiaci affetti da questa forma della malattia mancano di questi anticorpi in base al danno istologico4 e abbiamo trovato gli stessi risultati usando l'antitTG12. Sulla base di questa ricerca era evidente che esisteva il rischio di non diagnosticare adeguatamente una percentuale molto alta di pazienti celiaci se il loro screening si basava esclusivamente su test sierologici. A questo punto abbiamo cercato di utilizzare il sorbitolo H2 BT come strumento di screening per ottenere maggiori informazioni sull'assorbimento intestinale dei pazienti e per aiutare a selezionare i pazienti che dovrebbero sottoporsi a biopsia intestinale.
La celiachia subclinica è definita dalla presenza di un'enteropatia glutine-sensibile con sintomi extraintestinali (anemia da carenza di ferro, alopecia, aborto ricorrente, Breath Test, continuava “c'era il rischio di non diagnosticare adeguatamente una percentuale molto alta di pazienti celiaci se il loro screening è basata esclusivamente su test sierologici” ecc.) ma senza sintomi gastrointestinali, mentre la celiachia silente è definita dalla presenza di un'enteropatia glutinesensibile non accompagnata da alcun sintomo, ma individuata nel corso dello screening di gruppi ad alto rischio come i parenti di primo grado di pazienti celiaci , pazienti con diabete insulinodipendente, sindrome di Down, deficit di IgA e disturbi della tiroide.
Nel rilevare la celiachia silente il sorbitolo H2 BT sembra essere migliore dei test sierologici. Abbiamo riscontrato che gli EmA erano positivi in 77/96 (80,80%) e il sorbitolo H2 BT era positivo in 94/96 (97,91%) dei pazienti con celiachia subclinica, mentre gli EmA erano positivi in 17/27 (62,96%) e il sorbitolo H2 La BT è risultata positiva in 26/27 (96,29%) dei pazienti con celiachia silente (p<0,001 in entrambe le forme di celiachia). Il miglior valore di cutoff in ppm e minuti in entrambe le forme di celiachia è rispettivamente più alto e più breve nella forma grave piuttosto che nella forma lieve di danno intestinale (p<0,001 in entrambe le forme)13. Pertanto l'escrezione di sorbitolo sembra essere strettamente correlata alla gravità delle lesioni istologiche.
La prevalenza della celiachia tra i parenti di primo grado è di circa il 10-20% e circa il 50% dei casi di nuova diagnosi sono asintomatici(14,15). È noto che i decessi per linfoma e cancro(16,17) si verificano più frequentemente nei parenti di primo grado di pazienti celiaci, ed è anche noto che l'astinenza da glutine ha un ruolo protettivo nelle complicanze associate alla malattia(18). Tuttavia, fino al 50% dei parenti celiaci mostra un lieve danno istologico senza un'evidente atrofia della mucosa (1921). Poiché diversi studi recenti hanno dimostrato che i test sierologici sono inefficaci nel rilevare la celiachia in pazienti con danno istologico lieve, esiste il rischio concreto che una percentuale significativa di celiaci tra i parenti possa non essere rilevata. Poiché una biopsia intestinale di routine in tutti i membri della famiglia è, tuttavia, non fattibile - gli individui asintomatici raramente accetterebbero un tale approccio - è molto importante identificare un metodo non invasivo ottimale per lo screening dei parenti di primo grado. A questo proposito lo screening del sorbitolo H2 BT sembra essere migliore dei test sierologici.
Nella mia esperienza, il sorbitolo H2 BT è estremamente efficace nel rilevare il danno istologico nei parenti di persone celiache. Abbiamo scoperto che AGA, EmA e antitTG mostravano una forte positività solo quando c'era un grave danno intestinale (lesioni Marsh IIIbc, ma la positività complessiva era del 36,73%, 38,78% e 44,89% rispettivamente per AGA, EmA e antitTG), mentre il sorbitolo H2 BT mostrava una forte positività nei pazienti con solo lieve danno istologico (Marsh I IIIa — la positività complessiva era dell'83,67%). Una percentuale significativa di pazienti con malattia celiaca sarà persa se i parenti di quelli con malattia celiaca saranno sottoposti a screening solo tramite sierologia(22).
Attualmente l'unico approccio terapeutico efficace alla celiachia è la dieta gluten free, e il risultato di una corretta dieta gluten free è il miglioramento clinico e istologico. In particolare, la dieta glutenfree gioca un ruolo fondamentale nella prevenzione delle carenze nutrizionali, soprattutto di micronutrienti, e nel ridurre il rischio di sviluppo di neoplasie maligne intestinali. C'è una grande richiesta di test altamente sensibili e non invasivi che possono essere eseguiti per determinare il recupero istologico nei pazienti dopo l'inizio di una dieta priva di glutine, con l'obiettivo finale di ridurre o eliminare la necessità di endoscopie e biopsie di follow-up.
Se consideriamo l'EMA un indicatore di danno all'intestino tenue, ci si aspetterebbe che persista fino al ripristino istologico. Tuttavia, diversi studi recenti non sono riusciti a mostrare una relazione positiva tra EMA e miglioramento istologico dopo una dieta priva di glutine(2326). Il nostro studio ha confermato queste esperienze, poiché il danno microscopico persiste all'esame istologico durante il follow-up nonostante la negatività dell'EMA. È difficile spiegare lo scarso valore predittivo dell'EMA nella valutazione del recupero istologico. La positività all'EMA sembra essere correlata non solo alla durata del coinvolgimento intestinale ma anche al grado di danno istologico(4) . Pertanto, quando il danno istologico migliora, possiamo notare una falsa negatività EMA, poiché le lesioni istologiche migliorano più lentamente della sieroconversione EMA. Inoltre,
Allo stesso modo, gli antitTG non sembrano efficaci per valutare il recupero istologico nel follow-up dei pazienti celiaci dopo che hanno iniziato una dieta priva di glutine a causa della sua scarsa correlazione con il danno istologico. L'antitTG è generato in individui geneticamente predisposti da complessi formati tra antitTG e glutine(27). Quindi, si ipotizza che l'antitTG dovrebbe scomparire subito dopo l'astinenza da glutine, e questi risultati sono stati frequentemente riconosciuti nella nostra pratica clinica, ad esempio a volte vediamo un rapido abbassamento dei valori di antitTG subito dopo che i pazienti hanno iniziato una dieta priva di glutine, in alcuni casi entro pochi settimane.
Nella mia esperienza, il sorbitolo H2BT sembra essere molto efficace anche nel valutare il recupero istologico dopo una dieta senza glutine. Abbiamo trovato una stretta correlazione tra i valori di cutoff (in ppm e minuti) dell'escrezione di H2 e le lesioni istologiche dei pazienti. In particolare, i valori di cutoff massimi (in ppm e in minuti) sono correlati statisticamente con un grado più grave di danno intestinale: i pazienti con lesioni istologiche più gravi avevano livelli di H2 del valore di cutoff più elevati e picchi precedenti (in minuti). Allo stesso modo, abbiamo riscontrato che il progressivo recupero istologico era correlato in modo significativo con la diminuzione dei valori massimi di cutoff (in ppm) e con la successiva comparsa del picco (in minuti). Questa è una scoperta molto importante,
Un problema clinico sorge quando i pazienti presentano sintomi indicativi di sensibilità al glutine (diarrea, perdita di peso, anemia da carenza di ferro non responsiva, ecc.) ma le biopsie dell'intestino tenue rivelano solo anomalie minori, in particolare linfocitosi con o senza iperplasia della cripta (lesioni Marsh III). Si ipotizza che alcuni di questi pazienti siano affetti da celiachia borderline. Una sfida al glutine può essere una buona scelta in questi pazienti, in quanto può provocare un significativo peggioramento delle lesioni della mucosa, che potrebbe portare a una corretta diagnosi. Questo approccio, tuttavia, potrebbe non essere necessario se disponiamo di un metodo non invasivo sensibile per rilevare tali lievi lesioni intestinali. I test sierologici sono insufficienti in questo settore. Abbiamo recentemente scoperto che AGA, EmA e antitTG erano positivi nel 020% dei pazienti che mostravano lesioni Marsh III, mentre il sorbitolo H2 BT è risultato positivo in 18 41% di tali casi(30). Chiaramente questi dati mostrano che ha senso utilizzare Sorbitol H2 BT per rilevare casi di enteropatia borderline.
Sfortunatamente, diversi fattori possono influenzare i risultati del sorbitolo H2 BT. Innanzitutto, il sorbitolo H2 BT mostra un'elevata sensibilità ma una bassa specificità. Diversi disturbi dell'intestino tenue, tra cui il morbo di Crohn, sono associati a tassi eccessivi di escrezione di H2 nel respiro e quindi a positività al sorbitolo H2 BT(31). Inoltre, i test del respiro saranno positivi nel contesto non solo di lesioni della mucosa dell'intestino tenue, ma anche in caso di rapido transito intestinale e proliferazione batterica dell'intestino tenue(32). Infine, nonostante il suo basso costo, il test del respiro è piuttosto macchinoso, poiché richiede un digiuno notturno seguito da almeno 4 ore del tempo del paziente per il test.
Il sorbitolo H2 BT è un test semplice, fattibile, ripetibile, economico e non invasivo in grado di valutare accuratamente l'assorbimento intestinale. Sfortunatamente una bassa specificità può influenzare i risultati e può rendere difficile per noi distinguere le diverse cause di malassorbimento utilizzando solo i risultati del sorbitolo H2 BT. D'altra parte, il sorbitolo H2 BT può essere molto utile e sembra essere molto promettente nelle seguenti aree:
Sebbene le biopsie intestinali rimarranno il "gold standard" per valutare lo stato dell'intestino tenue, il sorbitolo H2 BT è un test molto interessante e non invasivo che ha il potenziale per rivelare quanto sia grande l'attuale "buco nero" nella diagnosi della celiachia. Per lo meno può aiutare a diagnosticare i pazienti i cui disturbi fanno sospettare la celiachia ma che hanno esami del sangue negativi ed è un metodo eccellente per monitorare il recupero dei pazienti che seguono una dieta priva di glutine. È una parte fondamentale della mia pratica medica nel trattamento della celiachia.